• apoptoza je složen proces u kojem sudjeluju brojni geni i enzimi

• sam proces apoptoze kontroliran je od strane agonističkih i antagonističkih čimbenika

  • postoje tvari koje reguliraju učinke agonista i antagonista

• pojednostavljeno, proces se odvija u 4 faze:

  • Početni signal
  • Prijenos i integracija signala
  • Izvršna faza
  • Uklanjanje staničnih fragmenata

<aside> <img src="/icons/forward_gray.svg" alt="/icons/forward_gray.svg" width="40px" />

Početni signal

• počinje promjenama u staničnoj membrani, induciranima pozitivnim (stimulativnim) ili negativnim (inhibitornim) podražajima

  • indukcija pozitivnim podražajem
    • aktivacija receptora, poput FAS (CD95) ili TNF
    • čitav niz fizikalnih, kemijskih i bioloških čimbenika može djelovati na staničnu membranu
  • indukcija negativnim podražajem
    • odnosi se na manjak vitalnih hormona ili čimbenika rasta

• endogeni inicijalni čimbenici apoptoze preskaču aktiviranje stanične membrane i izravno aktiviraju enzime iduće faze apoptoze

• steroidni hormoni zaobilaze staničnu membranu (receptori su u jezgri) i započinju apoptozu s druge lokacije u stanici </aside>

<aside> <img src="/icons/forward_gray.svg" alt="/icons/forward_gray.svg" width="40px" />

Prijenos i integracija signala

• dolazi do aktivacije spojeva koji prenose i pojačavaju signale ili zaustavljaju prijenos signala
• ovu ulogu odrađuju enzimi - kaspaze (eng. caspases, c-cistein, asp-aspartat)
  • dijelimo ih na:
    • inicijacijske kaspaze - početna faza
      • djelovanje omogućuju posebni adaptorski enzimi koji u svome sastavu nose tzv. domenu smrti
    • izvršne kaspaze - izvršna faza
• prijenos i integracija signala kontrolirani su procesi koji mogu biti pojačani ili zaustavljeni na svakom koraku
  • ključnu ulogu imaju proteini iz mitohondrija (porodica proteina BCL-2):
    • BAD i BAX > stimuliraju apoptozu
    • BCL-2 > inhibitor apoptoze
      • smanjuju propusnost mitohondrijske membrane, sprječavanje izlaska nekih efektora apoptoze, npr. citokroma c
      • na svoju površinu može vezati druge promote apoptoze </aside>

<aside> <img src="/icons/forward_gray.svg" alt="/icons/forward_gray.svg" width="40px" />

Izvršna faza

• dolazi do aktivacije proteolitičkih enzima koje ubrajamo u izvršne kaspaze
  • djeluju na proteine citoskeleta, citoplazmatskih organela i nuklearnog matriksa
  • najvažnije su DNA-aze > razgrađuju DNA > fragmentacija jezgre (karioreksa)
• u nekim stanicama jezgra podleže piknozi pri čemu se kromatin kondenzira u »grudicu« koja se s vremenom razgradi
  • u ovom slučaju zahvaćeni su i stanični proteini, koji se razgrađuju ili se križno povezuju, pri čemu mnogi enzimi izgube svoje funkcije
  • proteini citoskeleta gube svoju funkciju > pupanje citoplazme
    • završava odvajanjem staničnih fragmenata, građenih od citoplazme, ostataka jezgre i organela, obavijenih staničnom membranom
  • unutar tih apoptotičnih tjelešaca ne nastavlja se enzimska razgradnja, kao pri nekrozi ili postmortalnoj autolizi (dugo ostaju u tkivu) </aside>

<aside> <img src="/icons/forward_gray.svg" alt="/icons/forward_gray.svg" width="40px" />

Uklanjanje staničnih fragmenata

• apoptotična tjelešca doimaju se poput malih stanica, ali njihova membrana prilično je promijenjena
  • fosfolipidi koji su normalno smješteni s unutrašnje strane stanične membrane, nalaze se na vanjskoj površini
  • glikolipidi stanične membrane postaju “ljepljivi”
• apoptotična tjelešca lako prianjaju uz susjedne stanice i makrofage > fagocitoza </aside>

• primjer:

  <aside> 💡

  Folikularni limfom

  • folikularni se limfom očituje povećanjem limfnih čvorova (sadržavaju brojne neoplastične limfocite)
  • bolest je uzrokovana poremećajem aktivnosti proteina BCL-2 (inhibitor) u limfocitima B
  • povećanje ukupnoga broja limfocita nije uzrokovano njihovom nekontroliranom diobom (kao pri većini tumora), nego njihovim neprirodnim životnim vijekom (ne umiru) </aside>