• ako nisu zadovoljeni uvjeti za regeneraciju, događa se cijeljenje ožiljkom
• reparacija započinje već tijekom upale
• proces obuhvaća:
  • angiogenezu (formiranje novih krvnih žila)
  • migraciju i proliferaciju fibroblasta i odlaganje vezivnog tkiva, uz upalni infiltrat i novostvorene krvne žile (granulacijsko tkivo)
  • sazrijevanje i reorganizacija vezivnog tkiva (remodeliranje) i stvaranje vezivnog ožiljka

<aside> 🟡

Angiogeneza

• proces stvaranja novih krvnih žila iz postojećih krvnih žila, prvenstveno venula

• predstavlja kritičnu fazu u cijeljenju i omogućuje stvaranje kolaterala koje štite od ishemijskih oštećenja

  • vaskulogeneza (krvne žile nastaju de novo iz angioblasta) ima ograničenu ulogu u cijeljenju

• angiogeneza se klinički:

  • potiče - ateroskelroza
  • inhibira - tumor ili dijabetička retinopatija

• induktori angiogeneze:

  • hipoksija (najvažniji)
  • PDGF
  • TGF-α
  • TGF-β

• angiogeneza obuhvaća niz čimbenika rasta, najvažniji su porodica VEGF (VEGF-A i FGF-2)

  • VEGF (eng. vascular endothelial growth factor)

    • stimulira migraciju i proliferaciju endotelnih stanica
    • sudjeluje u kapilarnom klijanju, vazodilataciji i formiranju vaskularnoga lumena

  • FGF (eng. fibroblast growth factors)

    • porodica FGF, najvažniji FGF-1 i FGF-2
    • FGF-2 je stimulator:
      • proliferacije endotelnih stanica
      • migracije makrofaga i fibroblasta prema oštećenom području
      • migracije epitelnih stanice da pokriju epidermalna oštećenja

• angiopoetin Ang1 i Ang2 sudjeluju u angiogenezi i u strukturalnom sazrijevanju krvnih žila
• proteini ECM-a sudjeluju u angiogenezi preko integrinskih receptora na endotelnim stanicama
  • matriks metaloproteinaze omogućuju degradiranje ECM-a i formiranje vaskularnih cijevi

• angiogeneza se odvija u sljedećim koracima:
  • vazodilatacija kao dogovor na NO i povećana permeabilnost zahvaljujući VEGF-u
  • odvajanje pericita
  • migracija endotelnih stanica prema mjestu ozljede
  • proliferacija endotelnih stanica tijekom migracije
  • remodeliranje u kapilarne cjevčice
  • dolazak periendotelnih stanica; pericita za kapilare ili glatkomišićnih stanica za veće krvne žile (sazrijevanje)
  • inhibicija proliferacije endotelnih stanica i njihove migracije
  • stvaranje bazalne membrane

• novostvorene krvne žile su povećane propusnosti jer nema izgrađenih interendotelnih veza
  • zato je granulacijsko tkivo edematozno </aside>

<aside> 🟡

Granulacijsko tkivo

• 3-5 dan - stvaranje granulacijskoga tkiva
  • makroskopski izgleda zrnato i ružičasto
  • histološki ga tvore tri komponente:
    • upalne stanice
    • novostvorene krvne žile
    • vezivo
• granulacijsko tkivo se mijenja:
  • rano je granulacijsko tkivo karakterizirano upalnim infiltratom (polimorfonukleari i makrofagi), prisustvom krvnih žila
  • kasnije je granulacijsko tkivo karakterizirano smanjenjem udjela upalnih stanica, dominacijom krvnih žila i vezivnog tkiva, postupno dio krvnih žila odumire i dolazi do sve većeg nakupljanja fibroblasta i kolagena </aside>

<aside> 🟡

Remodeliranje

• proces započinje 2 do 3 tjedna nakon ozljede (može potrajati mjesecima)
• vremenom kolagen prevlada > granulacijsko tkivo > ožiljak > remodeliranje > stabilni fibrozni ožiljak
• remodeliranjem se ožiljak učvršćuje i stišće što se postiže ukriženim povezivanjem kolagena i povećanjem kolagenih vlakana
  • promjena sinteze kolagena tipa III (rano) u sintezu kolagena tipa I (kasno) </aside>